Trotz großartiger Erfolge fiel er in Ungnade.

Der zweite portugiesische Statthalter  von Ostindien wurde um 1462 in Alhandra nahe Lissabon geboren. 1503 entdeckte er auf einer Expedition, die er auf Geheiß des portugiesischen Königs Emanuel I. durchführte. Sansibar und eroberte Cochin. Ein Jahr darauf zum Vizekönig von Indien ernannt, nahm er mit einer Flotte Kurs auf  Indien, eroberte 1507 die Insel Hormuz (Umschlagplatz für die Waren des Ostens), gab sie aber im selben Jahr später wieder auf, um sein Amt als Vizekönig anzutreten. Wiederum ein Jahr später eroberte der Unermüdliche Goa, das er zum Mittelpunkt der portugiesischen Besitzungen machte. 1511 nahm er Malakka, den wichtigsten Handelsplatz Hinterindiens, ein und eroberte Teile Ceylons, ehe er sich wieder nach Goa wandte, das zu entsetzen war. Auf dieser Fahrt nahm er ein zweites Mal die Insel Hormuz - und kurz darauf erfuhr er von seiner Absetzung  als Vizekönig. Albuquerque sollte Goa nicht mehr erreichen: Kurz vor seinem Ziel starb er am 16. Dezember 1515 auf See. Sein Grabmal befindet sich im Pantheon von Lissabon.

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