Die Herausforderung Roms war sein Untergang.

Der König von Syrien, der bedeutendste Seleukidenherrscher, wurde 242 vor Christus geboren und kam, erst 20jährig, 223 als Nachfolger seines verstorbenen Bruders Seleukos III. auf den Thron. Nach Anfangserfolgen in Syrien, Palästina und Medien verdiente er sich seinen Beinamen "der Große", als er 212-206, wie einst Alexander, einen erfolgreichen Feldzug nach Osten führte. 202 schloß er mit Philip V. von Makedonien ein Geheimbündnis, in dem sich die beiden Herrscher über eine Aufteilung der außerägyptischen Besitzungen der Ptolemäer einigten. Gegen diesen Plan erbaten Ägypten, Pergamon und Rhodos die Hilfe Roms. Philipp unterlag den Römern 197. Beraten von dem flüchtigen Hannibal, wandte sich Antiochos gegen Rom und wurde von dem älteren Cato 191 bei den Thermopylen und 190 von Scipio Africanus bei Magnesia geschlagen
Der Friedensvertrag von Apameia 188 beraubte Syrien dann Kleinasiens und seiner unbesiegten Flotte - die Auflösung des Seleukidenreiches begann. Als Antiochos versuchte, die drückenden Konditionen an Rom durch Raubzüge aufzubringen, wurde er bei einer Tempelschändung 187 vor Christus bei Susa erschlagen.

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